Die Geschichte der Guten Herstellungspraxis GMP: Lehren aus GMP-Fehlern Teil 1 von 3

Heute wird überall gespart, reduziert, abgebaut – außer bei regulatorischen Anforderungen. Diese werden umfangreicher und anspruchsvoller. Vor allem, wenn es um die Qualität bei Pharmazeutika geht. Die Gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice – GMP) hat sich im Laufe der letzten 100 Jahre zu einer der wesentlichen Anforderungen in Sachen Arzneimittelsicherheit entwickelt. Diese Richtlinien der guten Herstellung sind aber nicht vom Himmel gefallen oder über kurze Zeit von Behörden entwickelt worden. Es ist vielmehr die Summe aus Erfahrungen, denen bedauerlicherweise zum Teil drastische Ereignisse vorhergingen. Der folgende Beitrag soll die Sensibilität für die Notwendigkeit von GMP einmal mehr in den Vordergrund rücken und eine breite Leserschaft über alle Hierarchiestufen eines Unternehmens erreichen.

Qualität – die wichtigste Überlegung

Der Mensch leidet im Laufe seines Lebens an Krankheiten mit unterschiedlichen Verläufen und Ausprägungen. In den allermeisten Fällen greift man dann entweder in Eigenregie oder auf Anweisung eines behandelnden Arztes zu einem Medikament, um Symptome zu lindern und die Krankheit zu behandeln. Dabei stellen sich naturgemäß Fragen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Arzneien, die man zur Behandlung der Krankheit einnimmt. Außerdem sind wir, geprägt durch Meldungen in den Medien, mittlerweile sensibilisiert, was die Frage nach der Sicherheit von Medikamenten angeht.

Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit werden ganz wesentlich von der Qualität des Arzneimittels bestimmt. Die Qualität wiederum ist abhängig von der Herstellung der eingesetzten Wirk- und Begleitstoffe, von deren Mischung und Konfektionierung, von der Verpackung, von Lagerung und Transport sowie von der Erfahrung und Ausbildung aller daran Beteiligten, der Validierung von Verfahren, der Qualifizierung von Anlagen und auch von involvierten Dienstleistern und Beratern. Es gibt viele Akteure und dingliche „Fehlerquellen“, welche somit direkten Einfluss auf die Qualität haben. Diese Überlegungen sind bei Impfstoffen mindestens ebenso wichtig. Da Impfstoffe nach bio- und gentechnischen Verfahren hergestellt werden, müssen insbesondere Kontaminationen verhindert werden, z.B. durch unbeabsichtigte Einschleppung von (zufälligen) Viren.

Es muss sichergestellt werden, dass die Qualität von Arzneimitteln und Impfstoffen also absolut einwandfrei ist und nichts dem Zufall überlassen wird. Patienten nehmen Arzneimittel mit der Erwartung, dass alle Beteiligten - Hersteller, Labore, Verpacker, Lagerarbeitende, Transporteure, Apotheker - jederzeit alle Anforderungen erfüllen und dass die Arzneimittel von hoher Qualität sind.

Gesundheit ist das wertvollste Gut, bei dem das Vertrauen auf Qualität alleine sicher nicht ausreicht. Insofern sind die Anforderungen vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beliebig zu stellen, vielmehr sind sie mittlerweile in Gesetzen weltweit geregelt und festgelegt. Diese Gesetze schreiben genau vor, was beim Umgang mit Arzneimitteln in der Herstellung, bei der Lagerung, beim Transport, bei der Prüfung und im Handel zwingend zu beachten ist. Es handelt sich hierbei um die Regeln der Guten Herstellungspraxis (GMP). Die GMP-Regeln sind ein weltweiter Standard. In Deutschland werden diese Anforderungen im Arzneimittelgesetz (AMG) verbindlich vorgeschrieben.

"Dieser Beitrag richtet sich an alle Personen, die in die Herstellung, die Verpackung und Lagerung, den Transport und das sonstige Handhaben von Roh- und Wirkstoffen, Arzneimitteln und Impfseren involviert sind; ihnen allen sollte dieser Beitrag zugängig gemacht werden. Er soll Aufmerksamkeit erregen, sensibilisieren und eine gute Begründung für GMP geben – kurzum ein einfaches und gut verständliches Schulungsinstrument sein." Björn Niggemann

GMP gewährleistet Qualität im gesamten Lebenszyklus eines Medikaments.

Qualitätsmanagement in der Produktion ...

beim Verpacken, ...

bei Lagerung, ...

bei Transport, ...

bei Handhabung z. B. in der Apotheke ...

und bei Dispensation und Einnahme.

Wenn jeder verantwortungsbewusst handelt

Die in der Pharmaindustrie tätigen Mitarbeitenden verfügen über ein breites Spektrum an Ausbildungen und Spezialisierungen: vom Verkauf bis zur Entwicklung, vom Labor bis zur Reinigung. Die GMP-Anforderungen gelten für alle Mitarbeitenden in allen Abteilungen.

Mitarbeitende, die in der Produktion, der Lieferkette und der Routineanalyse beteiligt sind, sind diejenigen innerhalb der Unternehmensorganisation, die sich in ihrer täglichen Arbeit auf die zahlreichen gesetzlichen Rahmenbedingungen, Gesetze, Richtlinien und Vorschriften konzentrieren müssen. Daher hilft es, einen Blick hinter die Kulissen zu werfen und das "Warum?" zu erklären.

GMP-Vorschriften können im Laufe der täglichen Arbeit als belastend erscheinen, und einzelne Mitarbeitende können es gelegentlich schwierig finden, die Sinnhaftigkeit dahinter zu verstehen. Dies kann bei den hohen Anforderungen an die erforderliche Sorgfalt, das technische Wissen und die Flexibilität zu einem Motivationsmangel aufgrund von Unverständnis oder Nichtübernahme der Verantwortung führen. Die Notwendigkeit, bestimmte GMP-Aktivitäten zusammen mit den immensen Dokumentationsanforderungen durchzuführen, kann unter anderem zum Einschleichen von Fehlern führen, was dann schwerwiegende Folgen für Produktion, Vertrieb und Analyse haben kann.

Alle Mitarbeitenden müssen verstehen, wo sie sich im Unternehmen befinden und warum. Gleiches gilt für Ziel, Sinn und Zweck ihrer Rolle, die täglichen Arbeit und der für diese Arbeit festgelegten Regelungen. Die Bereitschaft, in dieser Hinsicht Verantwortung zu übernehmen, ist unerlässlich. Nur so kann sichergestellt werden, dass die den Patienten zur Verfügung gestellten Arzneimittel sicher sind, das Gesundheitsrisiko - und die damit verbundenen wirtschaftlichen Risiken für das Unternehmen - so weit wie möglich minimiert werden. Letztendlich bedeutet dies, dass es einen Break-even-Punkt für den Nutzen des Dokumentationsaufwands gibt. Break-even bezieht sich in diesem Zusammenhang auf den Punkt, an dem der Aufwand und der Ertrag für die durch die GMP-Regelungen verursachte Mehrarbeit ausgeglichen sind und somit weder einen Verlust noch einen Gewinn für die Unternehmung bedeuten.

Die Geschichte zeigt (siehe Tabelle), dass Patienten schwere gesundheitliche Folgen - in einigen Fällen sogar den Tod - durch Fehler im Produktionsprozess oder durch Fehler in der Analysephase erlitten haben. In vielen Fällen hätten diese Fehler vermieden werden können, wenn die geltenden GMP-Anforderungen eingehalten worden wären.

GMP – Was ist das?

Arzneimittel werden entwickelt und produziert, um Krankheiten vorzubeugen, zu heilen oder kranken Patienten Erleichterung zu verschaffen. Der Kauf von Arzneimitteln erfolgt mit dem Vertrauen und der Zuversicht, dass Hersteller während des Produktions- und Entwicklungsprozesses alles Mögliche tun, um eine hohe Qualität zu gewährleisten und Risiken während der gesamten Wertschöpfung weitestmöglich zu reduzieren[1]. 

Das Bewusstsein, dass Arzneimittel zu erheblichen Risiken führen können, entstand zum Teil Anfang der 1960er Jahre durch den Contergan-Skandal, als bei Säuglingen Verformungen und Todesfälle auftraten, nachdem ihre Mütter während der Schwangerschaft Schlafmittel eingenommen hatten. Fast zur gleichen Zeit wurden Millionen von Menschen versehentlich mit dem SV40-Simian-Virus infiziert, als sie gegen Polio immunisiert wurden, weil der orale Impfstoff verunreinigt war. SV40 kann Krebs verursachen. So verursachen SV40-Viren beispielsweise Lymphome, Lungenkrebs, Knochenkrebs und Hirntumore in Hamstern[2]. Dies zeigt, dass das Risikopotenzial eines Medikaments, das nicht ausreichend getestet, verunreinigt oder anderweitig verdorben wurde oder Gegenstand eines Sabotageaktes war, nicht zu unterschätzen ist. Um solche Risiken zu vermeiden, müssen kontinuierlich Standards zur Sicherstellung eines einheitlichen Qualitätssicherungssystems (QS-System) entwickelt werden.

GMP selbst ist jedoch kein QS-System, sondern liefert nur spezifische Anweisungen für Produktionsprozesse und zur Steuerung der hergestellten Produkte. GMP muss in ein bestehendes funktionales QS-System integriert werden.

Den Rahmen für die Einhaltung der GMP Regeln bilden die EU-GMP-Richtlinien, die seit 2006 aus zwei großen Teilen und den dazugehörigen Anhängen bestehen. Die eigentliche Genehmigung zur Herstellung, zum Vertrieb oder zur Prüfung von Arzneimitteln erfolgt durch die Herstellungserlaubnis. Dies ist gesetzlich in allen Ländern geregelt. In Deutschland bspw. im AMG; die Herstellerlaubnis wird von verschiedenen Behörden erteilt, darunter Bezirksregierungen, Regionalräte und andere staatliche Behörden. In den USA ist die Food and Drug Administration (FDA) die einzige Behörde, die für Lebensmittel und Arzneimittel zuständig ist und entsprechende Bewilligungen erteilt.

Die GMP-Richtlinien, die 1968 ursprünglich von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht wurden, werden seit den 1980er Jahren kontinuierlich aktualisiert. Basierend auf diesen Richtlinien besteht für Hersteller und Produktanalysten die Verpflichtung, vor der Markteinführung eines Arzneimittels einen verbindlichen, mehrstufigen Zulassungsprozess zu definieren. Diese Verpflichtung wurde erstmals in den USA definiert[3]. Das erste US-Gesetz im Zusammenhang mit Arzneimitteln war der Pure Food and Drug Act von 1906, der eine klare Kennzeichnung von Arzneimitteln vorschrieb, jedoch kein Zulassungsverfahren einleitete. Dies geschah drei Jahrzehnte später mit dem Federal Food, Drug, and Cosmetic Act von 1938, der als Folge der Sulfanilamid-Katastrophe verabschiedet wurde (siehe Tabelle), bei der mehr als 100 Menschen nach der Einnahme eines nicht ausreichend getesteten Antibiotikums starben[4]. Die Kernbestimmungen dieses Gesetzes wurden durch die Kefauver Harris Drug Amendment von 1962 gestärkt, die zeitgleich mit der Enthüllung des Contergan-Skandals verabschiedet wurde. Diese Änderung verlangte erstmals den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit eines Medikaments, wie er in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien gezeigt wird. Eine Reihe von Arzneimittelgesetzen in anderen Ländern verlangte daraufhin auch den Nachweis der Wirksamkeit eines Medikaments. In vielerlei Hinsicht dienen die US-Drogengesetze seit 1962 als Modell für eine Vielzahl anderer Länder[5].

International wurden Richtlinien darüber formuliert und gesetzlich verankert, wie und unter welchen Bedingungen Arzneimittel entwickelt und hergestellt werden dürfen, um die Produktqualität zu gewährleisten und kontinuierlich zu verbessern. Zusammenfassend werden alle diese Richtlinien und Gesetze als GMP bezeichnet. Die strikte Umsetzung, Einhaltung und Einhaltung von GMP ist die wichtigste Pflicht von Pharmaunternehmen und Prüflabors im Tagesgeschäft[1].

In Deutschland dürfen Unternehmen nur dann zugelassene Arzneimittel herstellen, wenn sie seit der Einführung des AMG im Jahr 1976 durch eine behördliche Zulassung nachgewiesen haben, dass sie geeignete Hersteller sind. Diese Eignung wird von Vertretern des Staates (Inspektoren) auf der Grundlage behördlicher Prüfungen sorgfältig geprüft und bei Eignung des Herstellers in einer Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG dokumentiert. Nach der Erstinspektion führen die Beauftragten in regelmäßigen Abständen (in Deutschland alle zwei bis drei Jahre nach einem risikobasierten Ansatz) zusätzliche Kontrollen durch. Die Einzelheiten sind in der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Durchführung des Arzneimittelgesetzes (AMGVwV) geregelt.

Was bleibt, ist die Frage, wie man das anstellen soll. Wie soll GMP umgesetzt werden? Obwohl es zahlreiche Gesetze, Richtlinien und Verordnungen zum Thema GMP gibt, ist der definierte Detaillierungsgrad in Bezug auf die tatsächliche Umsetzung in der Regel unzureichend. Daher muss jedes einzelne Unternehmen in der Regel selbst entscheiden, wie es eine "zertifizierte GMP-Umgebung" sicherstellen will.

GMP geht jeden etwa an

Durch den Forschungsfortschritt werden die Anforderungen an die Hersteller von Arzneimitteln immer komplexer und zeitaufwendiger. Gleichzeitig steigen aber auch die Anforderungen an die Führungsstrukturen aus regulatorischer Sicht, da es nun notwendig ist, dass Unternehmen mindestens einen Qualitätsmanager haben (obwohl sie in der Regel über eine ganze Qualitätssicherungsabteilung verfügen müssen). Diese Abteilung ist für die Umsetzung und Überwachung von Aufgaben in ihrem Tätigkeitsbereich im Zusammenhang mit der Einhaltung von Qualitätsstandards verantwortlich und wird von der Geschäftsleitung direkt ernannt.

Die Zeit, in der die Regeln des GMP ausschließlich auf die Produktion angewendet wurden, ist vorbei. "Alle an der langen Wertschöpfungskette eines Medikaments Beteiligten sind heute von GMP betroffen und müssen die entsprechenden Anforderungen erfüllen. Dazu gehören neben dem Hersteller auch Einzelhändler, Dienstleister, Servicetechniker/innen, Softwareanbieter und sogar Entsorgungsunternehmen". [6]

Übergeordnetes Ziel der Qualitätssicherung (QS) ist es, in jedem Unternehmen ein QS-System einzurichten, das die Umsetzung der geltenden nationalen und internationalen Regeln, Verordnungen und Gesetze, insbesondere auch GMP, sicherstellt. Die Abteilung muss daher einen lückenlosen und vollständigen Nachweis über das Bestehen des notwendigen QS-Systems erbringen[7].

Meilensteine in der Entwicklung von GMP

Wie bereits erwähnt, hat sich die GMP im Laufe des letzten Jahrhunderts verändert. Diese Veränderungen sind vor allem auf Ereignisse zurückzuführen, die auch heute noch in den Medien zu finden sind und die regelmäßig auf GMP-Konferenzen, -Schulungen und -Treffen diskutiert werden, um das Bewusstsein für die Notwendigkeit von GMP zu schärfen.

Die in diesem Artikel beigefügte Tabelle fasst besondere historische Ereignisse zusammen, die in der Geschichte der GMP und auch für die Entwicklung dieses Standards wichtig waren.

Fazit: Für mehr GMP sorgen

Die oben angezeigten Ereignisse der letzten hundert Jahre zeigen nur beispielhaft, was bei Herstellung, Prüfung und Vertrieb von Arzneimitteln passieren kann und welche Folgen daraus resultieren können. Die Liste der "Pannen“ ließe sich weiter verlängern.

Doch warum kommt es überhaupt erst dazu? Der enorme Kostendruck treibt unter anderem die pharmazeutische Industrie mehr und mehr dazu, billige Ausgangsstoffe und Fertigarzneimittel aus dem nicht-europäischen Ausland, vorwiegend dem asiatischen Raum, zu importieren. Diese Hersteller lassen sich nur schwer mit den hiesigen Anforderungen an Qualität in Einklang bringen. Eine hundertprozentige Rückverfolgung gibt es ohnehin nicht.

Kosten versus Qualität – eine schmale Gratwanderung, der man aber mit den GMP-Regularien wirkungsvoll begegnen kann. So veröffentlichte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) auf ihrer Website für das Jahr 2018 über 40 sogenannte Rote-Hand-Briefe, in denen Hersteller und Herstellerverbände von Fertigarzneimitteln über

potenzielle Risiken und Rückrufe von Arzneimitteln informieren [28]. Darüber hinaus lassen sich auf der Internetseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitere Risikoinformationen einsehen, die über potenzielle Gesundheitsgefährdungen und Risiken informieren.

Im Berichtszeitraum 2018 bearbeitete allein die Arzneimittelkommission der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) insgesamt 9.486 Spontanberichte/Meldungen zu Arzneimittelrisiken/Nebenwirkungen aus 4.846 Apotheken. Damit ist der Trend seit 2015 leider steigend. Knapp 2.959 der Berichte betrafen Beobachtungen zu unerwünschten Wirkungen oder Arzneimittelmissbrauch beziehungsweise -fehlgebrauch, die an die zuständigen Bundesoberbehörden weitergeleitet wurden. Der größere Teil der eingegangenen Berichtsbögen bezog sich auf Beanstandungen der pharmazeutischen Qualität (6.527 Fälle), welche am häufigsten als Verpackungsfehler, gefolgt von galenischen Mängeln, mechanischen Defekten und Deklarationsmängeln gemeldet wurden. Außerdem gab es insgesamt 53 Verdachtsmeldungen zu Manipulationen bzw. Fälschungen (im Vergleich 2017: 57). Die zuständige Überwachungsbehörde des betroffenen Zulassungsinhabers wurde bei etwa 40 Prozent (2.570 von 6.527 Meldungen) der Verdachtsmeldungen zu Qualitätsmängeln unverzüglich benachrichtigt.

Die meldenden Apotheken leisteten im Jahr 2018 gleichfalls einen bedeutsamen Beitrag zur Erhöhung der Arzneimittel(therapie)sicherheit und damit für die Patientensicherheit. Insgesamt 43 Nachrichten der AKdÄ beruhten auf 181 Meldungen aus 147 Apotheken. Weitere 660 Spontanberichte aus 593 Apotheken führten zur Einleitung korrektiver, risikominimierender Maßnahmen bei dem betroffenen Hersteller. [29]

Trends scheinen erkennbar: Es gibt (wieder) eine Steigerung der Mängel seit 2015. Dieser Trend ist nicht im Sinne von GMP und bedeutet, dass die Regeln auch in anderen Ländern der Welt konsequenter eingeführt, angewendet und überwacht werden müssen, um die Gesundheit und das Wohl von Patienten nicht unnötig zu gefährden. GMP macht also durchweg Sinn und muss auf allen Ebenen (vor-)gelebt und umgesetzt werden.

Der nächste Patient könnten Sie selbst, ein Familienangehöriger oder der geliebte Vierbeiner sein! Wir wollen alle maximale Sicherheit – diese fängt bei jedem von uns im Arbeitsalltag an.

Dem begegnet man heute aber auch mit immer mehr eigenständigen GMP-Anforderungen, so z. B. GMP für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Product – ATMP) oder für sterile Arzneimittel. Außerdem gibt es immer ausführlichere Dokumente, wie z. B. Annex 1 und Annex 17 des GMP-Leitfadens. Stellen wir uns also der Herausforderung und machen Medikamente sicher.

Der Artikel wurde erstmals im deutschen Magazin PM QM 2019, Heft 02/2019 veröffentlicht.

Lesen Sie den nächsten Blog-Artikel GMP-Erkenntnisse – Praktischer Leitfaden – Schritt für Schritt Teil 2 von 3 um tiefer in die GMP-Kapitel einzutauchen und ein besseres Verständnis zu erhalten, wie sie sich auf Qualitätsprozesse und Umgebungsüberwachung beziehen.

Über den Autor:

Björn Niggemann ist seit April 2016 als Chief Quality Officer für die ELPRO-BUCHS AG tätig. Im Jahr 2004 wurde er zunächst mit der Einrichtung und Implementierung eines GMP-Systems auf Basis der bestehenden 17025 Akkreditierung beauftragt. Im Jahr 2007 baute er als Compliance Manager ein GMP-System für ein bestehendes GLP-System auf. Von 2009 bis 2010 arbeitete er bei einem Pharma-Dienstleister als GLP / cGMP als Quality Compliance Manager. Von 2010 bis 2016 arbeitete Bjoern in einem Schweizer Biotech-Unternehmen als Head of Operations and Quality. Noch heute leitet er den Arbeitskreis GDP der GQMA - Germany Quality Management Association e.V. und ist damit Mitglied im erweiterten Vorstand.

Referenzen:

[1] Werani J, Czeromin G, Haas S: compact GMP, GMP-Regeln in der Übersicht. In: PTS Training Service, 2008, 5. Auflage.
[2] Lehnen-Beyel I: Leukämie durch Affenvirus? In: Bild der Wissenschaft, Konradin Mediengruppe, 2004.
[3] Peither T, Rempe P, Büßing W: Qualifizierung (Vorabauszug), Maas & Peither AG, 2008.
[4] Aus wikipedia, URL: https://de.wikipedia.org/wiki/Sulfanilamid-Katastrophe (letzter Aufruf: 10.04.2019).
[5] Deutsch E, Spickhoff A: Arztrecht, Arzneimittelrecht, Medizinprodukterecht und Transfusionsrecht. In: Medizinrecht, 2003.
[6] Schnettler R: GMP Basistraining. In: Kursunterlagen PTS Training Service.
[7] Prinz H: Aufbau, Implementierung und Ausbau eines Qualitätsmanagementsystems in einem pharmazeutischen Unternehmen. In: PharmInd, 1999, Heft 61, Nr. 2.
[8] Kleist P, Zerobin Kleist C: Eine Kurzgeschichte der klinischen Studie. In: Schweizerische Ärztezeitung, 2005, 86, Nr. 44, Seite 2476.
[9] Bren L: FDA Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History, URL: https://pdfs.semanticscholar.org/5f81/264165bed665f11ad0f37d6569ce83c98784.pdf?_ga=2.207269331.1781244790.1558526252-1103125071.1558526252 (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[10] Sjöstrom H, Nilsson R: Thalidomide and the Power of the Drug Companies. In: Penguin Books, 1972; deutsche Übersetzung: Contergan oder die Macht der Arzneimittelkonzerne, in VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin(Ost), 1975.
[11] US FDA. Milestones in U.S. Food and Drug Law History, https://www.fda.gov/about-fda/fdas-evolving-regulatory-powers/milestones-us-food-and-drug-law-history (22.05.2019) (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[12] Wenzel J: Arzneimittelproduktion in den USA. In: Pharm. Ind., 1995, 57, Nr. 2.
[13] Feuerhelm K: GMP – Was ist das? In: PTS Training Service, 2000.
[14] Schnettler R: Basistraining Validierung. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 7. [15] Peither T, Rempe P, Büßing W: Qualifizierung. In: Maas & Peither AG, 2008, Tab. 1-1.
[16] Brief an die FDA, Establishment, Maintenance, and Availability of Records Docket No. 02N-0277; RIN 0910-AC39, URL: https://www.federalregister.gov/documents/2014/04/04/2014-07550/establishment-maintenance-and-availability-of-records-amendment-to-record-availability-requirements (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[17] Schnettler R: GMP Basistraining. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 7.
[18] Schnettler R: Basistraining Validierung. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 8.
[19] Brendelberger G: Barr Urteil, concept Heidelberg, GMP News, 2005, URL: http://www.gmp-navigator.com/nav_news_554.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[20] nks/AFP Norbert Kuls: Schering-Plough zahlt 500 Mio. US Dollar. In: Frankfurter Allgemeinen Zeitung vom 18.05.2002.
[21] Satista, Florian Diekmann: Rechtsstreit um Vioxx: Merck zahlt fast eine Milliarde Dollar . In: Spiegel Online URL: https://www.spiegel.de/wirtschaft/unternehmen/rechtsstreit-um-vioxx-merck-zahlt-fast-eine-milliarde-dollar-a-799381.html vom 23.11.2011 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[22] chs/AFP/APChristoph Seidler: Heparin-Skandal – Pharmakonzern spricht von absichtlicher Verunreinigung. In: Spiegel-Online vom 30.04.2008.
[23] Arne Perras, Süddeutsche Zeitung, Tödliche Medizin, Beitrag vom 17. Mai 2010, URL: https://www.sueddeutsche.de/panorama/schmerzmittel-skandal-in-nigeria-toedliche-medizin-1.486162 (zuletzt aufgerufen am 22.05,2019)
[24] Adama Ulrich, Deutschlandfunk Kultur, Der Fall Duogynon – ein wenig beachteter Medikamentenskandal, Beitrag vom 04.07.2016, URL: https://www.deutschlandfunkkultur.de/pharma-industrie-der-fall-duogynon-ein-wenig-beachteter.976.de.html?dram:article_id=358848 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[25] Reuters, ZEIT ONLINE: Pharma-Skandal:Großrazzia gegen chinesische Medikamentenfälscher, Beitrag vom 05.08.2012, URL: https://www.zeit.de/wissen/gesundheit/2012-08/china-medikamente-faelschung (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[26] Marc Iseli (ise) /Schweizerische Depeschenagentur (sda), in Handelszeitung online, Tausende Missbildungen wegen Sanofi-Medikament, Beitrag erschienen am 21.04.2017, URL: https://www.handelszeitung.ch/unternehmen/tausende-missbildungen-wegen-sanofi-medikament-1387047 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[27] Seher D: Krebsmittel-Skandal – Gepanschte Medikamente aus der Apotheke. In: Tagesspiegel vom 08.11.2017, URL: www.tagesspiegel.de/gesellschaft/panorama/krebsmittel-skandal-gepanschte-medikamente-aus-der-apotheke/20557446.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[28] Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, URL: www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/index.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[29] Webseite der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker, URL: www.abda.de/themen/arzneimittelsicherheit/amk/zahlen-und-fakten/ (letzter Aufruf: 21.05.2019).