Die mittlere kinetische Temperatur sinnvoll nutzen

Temperaturabweichungen haben sehr reale Auswirkungen auf die Patienten und verursachen hohe Kosten. Arzneimittel, die ausserhalb der zugelassenen Temperatur gelagert oder transportiert wurden, können für die Patienten ein Risiko darstellen und für die Pharmaunternehmen und ihre Lieferketten Kosten in Milliardenhöhe bedeuten. Sobald eine Temperaturabweichung auftritt, wird eine Kaskade von Prozessen in Gang gesetzt, um die Auswirkungen zu bewerten und festzustellen, ob das Produkt noch stets sicher und wirksam ist. Allein für Impfstoffe schätzt die Weltgesundheitsorganisation (WHO), dass jedes Jahr Produkte im Wert von 34 Milliarden Dollar aufgrund von Problemen bei der Temperaturkontrolle während des Transports und der Lagerung vernichtet werden. Können Unternehmen, deren Datenerfassung immer ausgefeilter wird, die Mittlere Kinetische Temperatur (MKT) nutzen, um Produkte und potenzielle Milliardenverluste zu vermeiden? Micalyn Harris von ELPRO sprach mit dem Pharmaexperten Patrick Girten von der Beratungsgruppe GDP101 über diese Frage. Kurz gesagt, lautet die Antwort: "Selten und nur als letzter Ausweg". Die ausführliche Begründung dieser Antwort lesen Sie hier.

Was versteht man unter der Mittleren Kinetischen Temperatur?

In den USA orientieren wir uns an der US-Richtlinie USP 1079.2: Mean Kinetic Temperature in the Evaluation of Temperature Excursions during Storage and Transportation of Drug Products. Es handelt sich hierbei um eine Richtlinie und nicht um eine Vorschrift. Es gibt keine neuen oder aktualisierten Vorschriften, die den Herstellern und Logistikunternehmen strikte Anweisungen geben, die sie befolgen müssen. Wichtig ist hierbei: die MKT darf nicht mit einem strengen Durchschnitt verwechselt werden. Sie ist ein gewichteter Durchschnitt.

In 1079.2 heisst es: "Die MKT integriert den Zeit-Temperatur-Verlauf, indem Annahmen über die Kinetik des chemischen Abbaus eines Produkts getroffen werden. Daher berücksichtigt die MKT die Tatsache, dass lange Temperaturausschläge bei leicht erhöhten Temperaturen genauso oder sogar stärker wirken können als kurze Temperaturausschläge bei erhöhten Temperaturen." Was bedeutet das konkret? Die MKT ist ein gewichteter Durchschnitt, bei dem die Temperatur und die Dauer, die das Produkt einer bestimmten Temperatur ausgesetzt war, stärker berücksichtigt werden. Am Ende ergibt die MKT-Berechnung eine Temperatur auf der Grundlage der gesamten Zeit- und Temperaturdaten.

Ist die Mittlere Kinetische Temperatur weltweit anerkannt?

Unternehmen, die Produkte in unterschiedliche Regionen liefern, müssen vorsichtig sein, da die MKT nicht weltweit anerkannt ist. Je nach Region, Land und Hersteller wird die MKT unterschiedlich interpretiert. Der Versand und die Berücksichtigung der MKT können je nach Herkunfts- und Bestimmungsort unterschiedlich sein. Einige Beispiele:

• Health Canada (GUI-0069) erklärt, dass die Verwendung der MKT in den folgenden Fällen nicht geeignet ist

  • Für Flüssigkeiten oder Suspensionen, die einem Phasenwechsel unterliegen

  • Für Produkte, die gekühlt oder eingefroren werden müssen

  • Falls es sich bei den Produkten um biologische Präparate handelt

  • Falls Daten darauf hindeuten, dass Temperaturschwankungen Auswirkungen auf die Produktqualität haben können.

• Der Anvisa-Leitfaden von 2017 besagt:

  • Die MKT sollte nur in Fällen angewendet werden, in denen die wissenschaftlichen Daten zur thermischen Stabilität des betreffenden Produkts, die zur Festlegung der Lagerungsbedingungen verwendet wurden, Temperaturschwankungen zwischen 25 °C und 30 °C zulassen.

  • Sie ist nur für Produkte anwendbar, die bei Raumtemperatur gelagert werden, mit genehmigten Lagerungsbedingungen von 15 °C bis 30 °C.

  • Sie ist nicht geeignet für Produkte, die bei niedrigen Temperaturen gelagert werden müssen, beispielsweise zwischen 2 °C und 8 °C.

• Die US-Leitlinie USP 1079.2 enthält die detaillierteste Erklärung, erlaubt aber auch die grosszügigste Anwendung.

Schon verwirrt?

Wer, was, wann, warum und wie?

Warum sollte man dann überhaupt die MKT berechnen, wenn doch jede Abweichung vom Hersteller bewertet werden muss? Bei der Bewertung von Temperaturausschlägen hat die MKT durchaus ihre Berechtigung. Deshalb werden hier einige für die USA interessante Best-Practice-Empfehlungen auf der Grundlage der United States Pharmacopeia (USP) aufgeführt:

• Die MKT wird für Anwendungen bei kontrollierte Raumtemperatur (Controlled Room Temperature, CRT) und kontrollierter Kühltemperatur (Controlled Cold Temperature, CCT) in USP 659: Packaging and Storage Reguirements erwähnt.

• Bei CRT empfiehlt die USP, die MKT zu berechnen, indem der gesamte Zeitraum der Abweichung sowie 30 Tage vor der höchsten Abweichung einbezogen werden.

• Für CCT empfiehlt die USP die Berechnung für 24 Stunden ab und einschliesslich der höchsten Abweichung.

Ein häufiger Fehler ist laut USP die Verwendung von Daten in einer Speicherumgebung, die aus den letzten 52 Wochen stammen. Weshalb? Produkte verbringen keine 52 Wochen an ein und demselben Ort, daher werden 30 Tage empfohlen. Ausserdem gilt jedes System (ob Lagerung oder Transport), das wiederholt Temperaturschwankungen ausgesetzt ist, als ausser Kontrolle geraten. In diesem Fall kann die MKT nicht zur Rechtfertigung einer Abweichung herangezogen werden, da eine systemweite CAPA durchgeführt werden muss.

Letztendlich arbeitet die gesamte Arzneimittel-Lieferkette auf das gleiche Ziel hin – die Bereitstellung sicherer, wirksamer Medikamente für den Patienten. Der Patient steht immer an erster Stelle, und wenn zu irgendeinem Zeitpunkt der Verdacht auf ein verdorbenes Produkt besteht, müssen strenge Temperaturrichtlinien eingehalten werden. Die Behauptung, der Raum habe die Temperatur X nicht eingehalten, die MKT aber schon, ist nicht akzeptabel. Ausserdem ist der kreative Einsatz der MKT in einem Lagerhaus, in dem die Temperatur des Lagers gesenkt wird, um die Durchschnittstemperatur für die MKT-Berechnung zu senken, offen gesagt völlig inakzeptabel.

Am Horizont ist eine vorveröffentlichte Mitteilung der USP zu sehen, die eine Überarbeitung von 1079.2 vorsieht. Diese Überarbeitungen werden die Grenzwerte für Temperaturabweichungen für Länder der Klimazone IVb (Lagerbedingungen zwischen 15 °C und 30 °C) beinhalten. Ein wichtiger Punkt des Artikels, der im Voraus veröffentlicht wurde, um den Interessengruppen Zeit zum Reagieren und Verarbeiten zu geben, ist, dass "jede Partei, die an der Lagerung und dem Transport von Fertigprodukten beteiligt ist, ein gründliches Verständnis der Lagerungs- und Transportrisiken haben sollte und über geeignete Strategien zur Begrenzung dieser Risiken verfügen sollte". Risikobewertungen, einschliesslich der Analyse der Transportwege, sollten durchgeführt und den Partnern in der Lieferkette mitgeteilt werden.

Im Artikel wird eingeräumt, dass diese Risikobewertungen je nach Ressourcen nicht immer durchführbar oder möglich sind, was eine grosse Herausforderung darstellt. Wenn man das Kleingedruckte durchliest, findet man jedoch eine wichtige Aussage, die darauf hinweist, wann die Verwendung der MKT angemessen ist. Die Rücksprache mit dem Hersteller ist immer zu bevorzugen, aber "dies kann je nach Datenverfügbarkeit und Reaktionsfähigkeit des Arzneimittelherstellers eine Herausforderung sein". Wenn die Stabilitätsdaten nicht bekannt sind oder der Hersteller nicht reagiert, kann die MKT ein nützliches Instrument für den Partner in der Lieferkette sein, um die Temperaturabweichung zu bewerten.

MKT oder Herstellerspezifikationen

Patrick Girten weist darauf hin, dass ein allgemeingültiges Konzept in der MKT-Diskussion darin besteht, dass die MKT ein spezieller Anwendungsfall ist und der Hersteller angeben muss, ob sie berücksichtigt werden kann oder nicht. Mit anderen Worten: Herstellerspezifikationen haben immer Vorrang, und zwar aus folgendem Grund: Es ist möglich, dass die MKT ein Produkt als akzeptabel einstuft, obwohl es eine Temperaturabweichung erfahren hat, die zu einem verschlechterten/unwirksamen Produkt führen würde. Die USP führt weiter aus, dass jede Temperaturabweichung bewertet werden muss und es dem Hersteller überlassen bleibt, ob die MKT zulässig ist oder nicht.

Das Fazit

Wenn wir über die Folgen von Temperaturschwankungen und die Auswirkungen auf die Patienten nachdenken, steht die Wirksamkeit der Medikamente an erster Stelle. Die Gesamtkosten für verschwendete Medikamente sind eine grosse Belastung. Wer zahlt dafür? Sie und ich tun es. Irgendjemand muss die Kosten für die Prüfungen und die Verschwendung von Arzneimitteln tragen – und das ist der Patient. Denn die Arzneimittelkosten werden in die Höhe getrieben.

Zurück zur ursprünglichen Frage: Kann die Mittlere Kinetische Temperatur verwendet werden, um Produkte zu retten und möglicherweise Kosten in Milliardenhöhe einzusparen? Für Patrick Girten hängt dies von den regionalen Richtlinien und der Reaktionsfähigkeit der Hersteller ab. Patrick gibt hierzu einen Denkanstoss. Wenn Sie die MKT verwenden, fragen Sie sich, ob Sie bereit wären, Ihren Angehörigen ein Medikament zu verabreichen, das auf der Grundlage einer theoretischen Gleichung, die auf gewissen Annahmen beruht, als akzeptabel bewertet wurde.

Autor: Micalyn Harris, President & CEO, North America at ELPRO Services, Inc.

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