Ihre Fragen beantwortet: Häufige Fehler bei der ULT-Qualifizierung

Die folgenden Fragen wurden kürzlich während einer virtuellen Podiumsdiskussion des Leading Minds Network mit den GxP-Experten Melanie Krüger und Marisa Remsing von ELPRO gestellt. Wir haben sie nachfolgend beantwortet. Wenn Sie mehr über die GxP-Dienstleistungen der ELPRO-BUCHS AG erfahren möchten, kontaktieren Sie uns unter gxp@elpro.com oder besuchen Sie noch heute ELPRO.com.

Q1: Sollte bei einem ULT mit zwei Fächern für jedes Fach ein Hotspot und ein Coldspot gewählt werden?
Wenn die Fächer vollständig voneinander getrennt sind, dann ja. Für jedes Fach sollte ein Hotspot und ein Coldspot definiert werden.

Q2: Wie wird die Datenintegrität bei der Übertragung von Loggerdaten auf einen PC gewährleistet?
Die ELPRO-Datenlogger verfügen über eine Datenspeicher- und Analysesoftware, die die geltenden gesetzlichen Anforderungen (z. B. FDA 21 CFR Part 11) vollständig erfüllt.

Q3: Was ist die beste Herangehensweise, wenn während einer Mappingstudie eine Temperaturabweichung festgestellt wird, nachdem eine CAPA implementiert wurde, um das Problem zu lösen? Sollte man das gesamte Mapping erneut durchführen oder reicht es aus, nur die nicht konformen Bereiche neu zu bewerten?
Das Mapping sollte mit allen Mappingpunkten wiederholt werden. Die Umsetzung von CAPAs bedeutet auch, dass etwas im System geändert wurde. Nach Systemänderungen (egal ob Kühlsystem, Regal oder sonstiges) wird ein erneutes Mapping empfohlen. Weshalb? Allein die Annahme, dass die guten Mapping-Positionen aus dem ersten Mapping nach der Umsetzung der CAPA das gleiche Verhalten zeigen, ist nicht beweiskräftig und daher nicht konform.

Q4: In welchem Masse darf sich die Umgebung ändern, ohne dass ein ULT neu qualifiziert werden muss?
Wenn Sie das ULT in einem anderen Raum mit völlig anderen Umgebungsbedingungen einsetzen, sollte es neu qualifiziert werden, da Sie nicht wissen, wie das ULT in der anderen Umgebung arbeiten wird.

Q5: Gibt es eine Richtlinie oder einen gesetzlichen Zeitrahmen für den Kalibrierungszeitraum von Datenloggern? Ist es im Allgemeinen ein Jahr?
Laut WHO (Technical Supplement to WHO Technical Report Series, No. 961, 2011; Supplement 8, Annex 9) muss die Kalibrierung, wenn technisch möglich, jährlich wiederholt werden. Die Kalibrierung sollte innerhalb des laufenden Jahres gültig sein.

Q6: Wie gross ist die Toleranz in Prozent für fehlerhafte Datenlogger (keine Daten oder beschädigte Daten) beim ULT-Mapping?
Es gibt keinen empfohlenen Wert in den Leitlinien. Er muss risikobasiert bewertet werden.

Q7: Ist es notwendig, die Datenlogger nach jedem Lauf zu überprüfen?
Hier muss zwischen Einweg- und Mehrweg-Datenloggern unterschieden werden, siehe WHO (Technical supplement to WHO Technical Report Series, No. 961, 2011; Supplement 8, Annex 9).

Q8: Sind Tests mit offener Tür und bei Stromausfall in den Leitlinien vorgeschrieben?
Die WHO- und ISPE-Leitlinien besagen, dass diese Tests nützlich sind, um interne Verfahren festzulegen. Sie sind nicht zwingend erforderlich, um Hotspots und Coldspots zu bestimmen.

Q9: Sind Sie schon einmal auf ein Überschreiten der Grenzwerte gestossen, z. B. eine Überschreitung der unteren Akzeptanzkriterien des ULT nach einer Türöffnung während einer Betriebsqualifizierung (OQ). Können Sie eine Empfehlung abgeben, wie dies vermieden werden kann?
Das kommt häufig vor. Es muss geprüft werden, ob die entsprechenden Abweichungen zu produktkritischen Temperaturen führten (unter Berücksichtigung von Dauer und absoluten Werten). Im Zweifelsfall müssen die Kühlsystemeinstellungen angepasst werden (Sollwertänderung oder Reaktionsstärke bei Temperaturänderungen). Eine Anpassung der Kühlzykluseinstellungen kann helfen.

Q10: Was ist der ungünstigste Zustand, leer oder beladen, und warum?
Nach dem ISPE Good Practice Guide (2021) zählen beide Zustände zum Worst Case. Der leere Zustand ist ungünstig, da der Luftstrom nur minimal unterbrochen wird und die thermische Masse minimal ist. Der beladene Zustand ist wegen der maximalen Unterbrechung des Luftstroms und der maximalen thermischen Masse der ungünstig.

Q11: Befindet sich bei einem ULT der Sensor zur kontinuierlichen Überwachung (gemäss Hotspots/Coldspots) aussen oder in einer Pufferlösung?
Dies hängt von dem gelagerten Produkt und der vom Hersteller des Produkts angegebenen Stabilitätsspezifikation ab. Die ISPE gibt ebenfalls Empfehlungen.

Q12: Wie oft sollte das Mapping während einer Leistungsqualifizierung (PQ) wiederholt werden?
PQ-Mappings als Teil einer Qualifizierung sollten saisonal (Sommer und Winter) wiederholt werden, wenn das Gerät von äusseren Bedingungen beeinflusst wird. Befindet sich das Gerät in einer thermisch kontrollierten Umgebung und ändert sich nichts im System, ist eine Wiederholung der PQ nicht erforderlich.

Q13: Welche Faktoren werden zur Bestimmung der idealen Anzahl von Datenloggern verwendet? Bitte erläutern Sie die entsprechenden Richtlinien:
Siehe hierzu ISPE Good Practice Guide (ISPE Good Practice Guide: Controlled Temperature Chambers Version 2.0 2021) und WHO (Technical supplement to WHO Technical Report Series, No. 961, 2011; Supplement 8 Annex 9)

Q14: Was sind Akzeptanzkriterien für die Kalibrierung?
Für Deutschland, siehe DIN1319-1. Für andere Länder siehe entsprechende Richtlinien.

Q15: Wäre es sinnvoller, mehrere Geräte auf einmal zu qualifizieren als eines nach dem anderen?
Dies ist sinnvoll, solange jedes Gerät (auch wenn es sich um dasselbe Modell handelt) für sich qualifiziert wird.

Q16: Bevorzugen Sie für die Temperaturaufzeichnung separate Datenlogger oder eine Multichannel-Datenloggereinheit?
Das hängt ganz von der Grösse und den Anforderungen des Projekts ab. Beide Ansätze haben Vor- und Nachteile. Bei Mappings sind Multichannel-Datenlogger nur für sehr kleine Einheiten geeignet. Andernfalls müssen die Sonden lange Kabel haben, um eine Entfernung von 5 bis 10 Metern zu gewährleisten (z. B. in einem grossen Lagerhaus). Es ist nicht verboten, Multichannel-Datenlogger zu verwenden, solange die Datenlogger-Anforderungen der Leitlinien weiterhin gelten. Es ist jedoch praktischer, für jeden Messpunkt einen Datenlogger zu verwenden.

Q17: Welche Kalibrierpunkte würden Sie vorschlagen, wenn Sie eine Gefriertruhe mit -80 °C abbilden wollen?
Siehe hierzu die technische Ergänzung zur WHO Technical Report Series, Nr. 961, 2011; Ergänzung 8 Anhang 9: «Die für die Kalibrierung von EDLMs verwendeten Kalibrierpunkte sollten den erforderlichen Temperaturbereich für jeden der untersuchten Bereiche abdecken. Im Allgemeinen sollte es einen Kalibrierpunkt unterhalb des unteren Endes des Bereichs, einen Kalibrierpunkt in der Mitte des Bereichs und einen Kalibrierpunkt oberhalb des oberen Endes des Bereichs geben.»

Q18: Gibt es individuelle Kalibrierzertifikate für alle Datenlogger?
Ja. Jeder verwendete Datenlogger muss separat kalibriert werden. Family-Konzepte werden nicht akzeptiert.

Q19: Was kann man tun, wenn in einem Projekt Datenlogger fehlen?
Die Kritikalität hängt von den Positionen der Datenlogger ab. Wenn während der OQ ein Hotspot oder ein Coldspot ermittelt wurde und diese Punkte nun in der PQ fehlen, ist das kritisch.

Q20: Wo sollten die Überwachungssensoren platziert werden, und wie viele? Sollte die Überwachung auf durchschnittlichen oder absoluten Messungen oder auf anderen Berechnungen beruhen?
Auf jeden Fall sollten die Sensoren an den kritischsten Punkten angebracht werden, die sich aus einem Mapping ergaben (z. B. Hotspot und Coldspot). Zusätzliche Punkte sollten risikobasiert sein und/oder alle Räume abdecken.

Q21: Wie oft muss ein Re-Mapping durchgeführt werden? Jedes Jahr? Alle 3 Jahre?
In den Leitlinien ist kein Zeitraum angegeben. Es wird nur empfohlen, ein erneutes Mapping vorzunehmen, wenn es Änderungen im System gibt. Alles andere kann in den Unternehmensverfahren festgelegt werden. (Es ist eine gute Idee, eine regelmässige risikobasierte Neuqualifizierung zu definieren).

Q22: Hält ein beladener ULT die kalten Temperaturen länger als ein leerer ULT?
Nach den Erfahrungen und der Theorie der thermischen Masse stimmt dies. Ein voll beladener ULT stellt ein trägeres System dar, das langsamer auf thermische Veränderungen reagiert.

Q23: Was tun Sie, wenn ein Messpunkt ausserhalb der Spezifikationen liegt (d. h. zu hoch ist), aber alle anderen Messpunkte in Ordnung sind?
Dies muss im Einzelfall geprüft werden. Dafür gibt es keine allgemeine Richtlinie.

Q24: Gibt es Leitlinien für die Requalifizierung von ULTs?
Ja. Siehe hierzu Leitlinien vom 5. November 2013 zur guten Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln.